Centre National de Référence sur les Microangiopathies Thrombotiques
Avancer dans la recherche pour mieux comprendre et traiter les microangiopathies thrombotiques
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Essais cliniques terminés
ADZYNMA® (TAK-755)
L'étude TAK-755-3002 est un essai de continuation phase 3b prospectif multicentrique en ouvert, promu par Takeda Development Center Americas.
Elle évalue la sécurité à long terme et l'efficacité prophylactique/à la demande de l'ADAMTS13 recombinant (rADAMTS13 = ADZYNMA®) dans le purpura thrombotique thrombocytopénique congénital (cPTT).
Rationnel
Le cTTP (Upshaw-Schulman) est une maladie héréditaire ultra-rare liée à un déficit complet ADAMTS13. Les plasmaféresis prophylactiques standards exposent à des risques infectieux, allergiques et volémiques. ADZYNMA® = 1ère thérapie enzymatique substitutive recombinante spécifique.
Objectif
L'objectif principal évalue la sécurité à long terme (incidence TEAEs/SAEs) de TAK-755 (rADAMTS13).Les objectifs secondaires mesurent efficacité prophylactique, résolution crises aiguës, immunogénicité (anticorps neutralisants) et
pharmacocinétique.
Design
Phase 3b, prospective, ouverte, multicentrique, bras unique de continuation. 77 patients cTTP sévères (~57 post-étude pivot 281102 + 20 TAK-755 naïfs). Posologie : prophylaxie 40 UI/kg/2 semaines, crise aiguë J1=40/J2=20/J3+=15 UI/kg/j.
Documents de l'étude
DARATUMUMAB
L'étude daratumumab est une étude observationnelle multicentrique française menée par le CNR-MAT (Hôpital Saint-Antoine, Pr Paul Coppo), publiée dans le British Journal of Haematology (DOI: 10.1111/bjh.19752).
Elle évalue l'efficacité et la sécurité du daratumumab chez 7 patients (9 épisodes) avec PTT immunologique (iTTP) multirésistant ou intolérant au rituximab.
Rationnel
Le PTTi multirésistant (persistance ADAMTS13 <20% après rituximab + ≥2 lignes) reste un défi majeur malgré PE, caplacizumab et immunosuppresseurs. Le daratumumab (anti-CD38) cible les plasmocytes longs-vivants producteurs d'auto-anticorps anti-ADAMTS13, là où anti-CD20 et immunosuppresseurs classiques échouent.
Objectif
L'objectif principal démontre une amélioration ADAMTS13 dans 8/9 épisodes (dont 3 normalisations), temps médian réponse 28 jours, RFS ADAMTS13 12 mois 56%. Retraitement efficace dans 2/3 rechutes.
Design
Étude rétrospective multicentrique CNR-MAT (Paris, Nancy, La Roche/Yon, Toulouse, Pitié-Salpêtrière). 7 patients (4F/3H), âge médian 62 ans, médiane 3 lignes antérieures (rituximab 100%, ciclosporine 43%, ofatumumab 29%).Indications : 8 épisodes préemptifs ADAMTS13 (<20%), 1 phase aiguë (neutropénie rituximab).
Daratumumab : IV 16 mg/kg ou SC 1800 mg, médiane 6 perfusions (2-40).
Résultats principaux
• Réponse ADAMTS13 : 89% (≥20%), 33% normalisation
• Temps médian réponse : 28 jours
• RFS ADAMTS13 12 mois : 56% (médiane non atteinte)
• TTNT médian : 9 mois
• Sécurité : 56% réactions perfusion (non graves)
• Retraitement : Efficace 2/3 rechutes
Documents de l'étude
RAVULIZUMAB
L'étude RAVULIZUMAB est un essai clinique de phase 3, randomisé, en double insu, contrôlé contre placebo, multicentrique, promu par Alexion (Amgen).
Elle vise à évaluer l'efficacité et la sécurité du ravulizumab, inhibiteur C5 à action prolongée, vs placebo chez adultes atteints de microangiopathie thrombotique (MAT) associée à un déclencheur (infection, médicament, greffe, hypertension maligne, auto-immunité).
Rationnel
La MAT secondaire survient après activation complémentaire par divers déclencheurs (infection, médicaments, greffe d'organe, hypertension maligne). L'eculizumab a montré son efficacité mais les études étaient rétrospectives ou non contrôlées. Le ravulizumab, avec demi-vie prolongée (q8 semaines vs q2), évalue prospectivment l'inhibition C5 dans cette population hétérogène avec insuffisance rénale aiguë sévère.
Objectif
L'objectif principal est la proportion de patients atteignant une Réponse TMA Complète à S26, définie par normalisation paramètres hématologiques + amélioration fonction rénale.Les objectifs secondaires incluent temps de réponse TMA, réponse hématologique/rénale, augmentation Hb ≥2g/dL, évolution eGFR, durée dialyse et rechute TMA.
Design
Phase 3, randomisé 1:1 (ravulizumab vs placebo) + best supportive care, double insu, stratifié par dialyse initiale et type déclencheur principal. N=100 adultes (≥18 ans) avec MAT + déclencheur ≤14j + insuffisance rénale aiguë sévère.
Schéma : Dose charge poids-based J1, puis J15, puis q8 semaines (26 semaines traitement + 26 semaines suivi).
Critères d'inclusion clés
• MAT confirmée : thrombopénie + hémolyse microangiopathique + LDH↑
• Déclencheur ≤14j : infection/auto-immun/greffe/médicament/HTA maligne
• Insuffisance rénale aiguë sévère
• Exclusion : SHU atypique génétique, PTT, infection N. meningitidis active
Documents de l'étude
CAPLA 1000
L'étude CAPLA-1000 est une étude rétrospective multicentrique internationale menée par l'International Working Group on TTP (IWG-TTP) consacrée au purpura thrombotique thrombocytopénique immunologique (PTTi), s’appuyant sur le réseau des microangiopathies thrombotiques, incluant le Centre National de Référence des Microangiopathies Thrombotiques (CNR-MAT).
Elle compare 1015 patients PTT immunologique traités par caplacizumab + échanges plasmatiques + immunosuppresseurs à 510 témoins historiques, prouvant une survie 3 mois de 98,5% vs 94%.
Objectif
L'objectif principal démontre une survie 3 mois de 98,5% avec caplacizumab vs 94% témoins (OR mortalité 4,2, p<0.0001).Les objectifs secondaires valident réduction réfractarité (1% vs 10%), exacerbations (4% vs 32%), accélération réponse clinique et réduction charge PE.
Méthodologie
Cette étude repose sur la collecte standardisée de données cliniques et biologiques issues de la prise en charge des patients.Les informations recueillies incluent les caractéristiques initiales, les modalités thérapeutiques (caplacizumab en association avec les échanges plasmatiques et l’immunosuppression), ainsi que le suivi évolutif à court et moyen terme.
Critères d’évaluation
• Réponse clinique et biologique au traitement
• Délai de récupération plaquettaire
• Survenue d’exacerbations et de rechutes
• Survie
• Tolérance du caplacizumab, notamment le risque hémorragique
• Impact sur la prise en charge (recours aux échanges plasmatiques, durée d’hospitalisation)
Résultats principaux
Survie 3 mois : 98,5% vs 94% (p<0.0001)
Réponse clinique : 5j vs 6j (p<0.0001), 5 PE vs 7 PE
Réfractarité : 1% vs 10%, exacerbations : 4% vs 32%
Saignements majeurs caplacizumab : 2,4%
Documents de l'étude
CAPLAVIE
L’étude CAPLAVIE est une étude observationnelle multicentrique menée dans le cadre du réseau français des microangiopathies thrombotiques, incluant le Centre National de Référence des Microangiopathies Thrombotiques (CNR-MAT).
Elle a pour objectif d’évaluer en conditions de vie réelle l’efficacité et la tolérance du caplacizumab dans la prise en charge du purpura thrombotique thrombocytopénique immunologique (PTTi). Cette molécule, un nanobody ciblant le facteur von Willebrand, permet d’inhiber l’interaction entre les multimères ultra-larges du facteur von Willebrand et les plaquettes, limitant ainsi la formation de microthrombi.
L’étude analyse les données cliniques de patients traités par caplacizumab en association avec les traitements standards, incluant les échanges plasmatiques et l’immunosuppression. Les critères d’évaluation portent notamment sur la rapidité de récupération plaquettaire, la prévention des exacerbations, la survenue d’événements indésirables, ainsi que la réduction du recours aux échanges plasmatiques et de la durée d’hospitalisation.
Les résultats issus de CAPLAVIE contribuent à mieux définir la place du caplacizumab dans la stratégie thérapeutique du PTTi et à optimiser son utilisation dans une approche de médecine personnalisée.
Documents de l'étude